小小青梅大作用 专家实验青梅能防治痛风和肥胖

全球范围内高尿酸血症的发生率逐年升高，但至今尚缺乏满意的治疗药物。黄嘌呤氧化酶催化次黄嘌呤生成黄嘌呤，进一步氧化生成尿酸，在痛风发病过程中起着重要作用。

在给予酵母饲料和腺嘌呤21天后诱导的大鼠高尿酸血症肾病模型中，梅花提取物对大鼠肾体指数、血清尿酸和肌酐水平的降低作用显著优于梅核提取物，但其降低血清尿素氮的能力要弱于后者。梅核提取物与梅花提取物均可显著降低高尿酸血症肾病大鼠24小时总尿量和尿酸排泄量，其降尿酸能力除与对黄嘌呤氧化酶活性的抑制相关外，更多可能是促进了肾脏对尿酸的排泄。高尿酸血症肾病大鼠血的比例出现了一定变化，表现在白球比的显著降低，但所有青梅提取物均可修正这种异常变化。

梅花提取物对血清、肝脏中黄嘌呤氧化酶活性及肝脏中腺苷脱氨酶活性的抑制能力均明显强于梅核提取物，但对血清中腺苷脱氨酶活性的抑制能力较弱。说明梅花提取物抑制尿酸产生的能力要强于梅核提取物。

高尿酸血症肾病大鼠血液、肝脏和肾脏中重要的氧化应激参数和抗氧化酶活性均出现了异常改变。这可能是因为给予酵母饲料和腺嘌呤后，大鼠体内产生明显的氧化应激，血清、肝脏和肾脏中发生明显的脂质过氧化，产生的多种自由基和活性氧对动物正常细胞和组织进行攻击造成的。梅核提取物和梅花提取物含有大量的黄酮类和酚酸类化合物，具有中高强度的清除自由基和抗氧化活性，并能抑制脂质过氧化。

试验中高尿酸血症肾病大鼠给予青梅提取物，特别是中高剂量梅核提取物和梅花提取物后，血清、肝脏和肾脏中丙二醛、氧化型谷胱甘肽(GSSG)含量和过氧化氢酶活性均出现了不同程度的下降，而还原型谷胱甘肽(GSH)含量、GSH/GSSG比值和超氧化物些化酶活性也出现不同程度的升高。根据对大鼠肾脏光镜和电镜的组织病理学观察结果，模型组大鼠肾脏遭受了较为严重的损伤，表现在肾小球大小不一，肾小管浊肿，局灶性萎缩，内有大量红染物质；肾小管间质部位和管腔内均可见一定量尿酸盐结晶呈针状、双折光放射形排列，间质有出血及灶性淋巴单核细胞吞噬反应，个别大鼠出现灶性纤维化；部分肾小管上皮细胞出现凋亡倾向；胞质内线粒体空泡样变，形态不规则，大小不一，部分嵴突破坏及消失，粗面内质网扩张(图6-3)。青梅提取物对上述组织病理学改变均有一定的改善作用，特别是高剂量组已接近于正常对照组。这说明青梅提取物在300mg/kg以上的剂量下可有效清除高尿酸血症肾病大鼠肾脏中过量产生的尿酸盐结晶及其他细胞器的病变，有效保护肾脏。

总体而言，高尿酸血症肾病大鼠肾脏的氧化应激水平最为严重，梅花提取物抗大鼠体内脂质过氧化的能力要强于梅核提取物；高剂量青梅提取物抗大鼠体内脂质过氧化能力要强于阳性对照药别嘌呤醇和苯溴马隆。

本研究结果还表明，酵母饲料和腺嘌呤在升高大鼠体内尿酸水平的同时，对血脂浓度也有一定影响。高尿酸血症和高尿酸血症肾病大鼠伴随着轻度高脂血症的发生。青梅提取物特别是梅花提取物不仅具有良好的降尿酸作用，而且对高尿酸血症并发的血脂升高也具有一定的抑制作用，提示梅花提取物可同时用于肥胖和高脂血症等疾病的预防和治疗。

青梅提取物防治大鼠痛风性关节炎及抗炎镇痛的机制研究

当血清尿酸水平高于其饱和浓度，关节会出现慢性尿酸钠结晶沉积，诱发痛风性关节炎。急性痛风性关节炎可能出现的症状是轻微发烧、白细胞增多、红细胞压积升高、C反应蛋白升高等。约90%痛风急性发作是单个关节，超过50%的痛风患者第一次发作是大脚趾第一跖趾关节发炎(足痛风)。除跖趾关节外，其他关节包括脚背、踝关节、膝盖、手腕和指关节等。资料显示，急性痛风发作期间95%以上的患者可检出尿酸钠结晶。痛风首发后的数年内，患者受累关节会越来越多，急性发作周期会越来越短。

西医在痛风急性发作时主要选用的药物虽然消炎止痛作用快，但治疗费用高，在抗炎止痛的同时没有降尿酸作用，而且大多数药物毒副作用相当明显。如秋水仙碱的有效剂量与产生腹泻等胃肠道症状的剂量相近，还有全身不良反应，如骨髓抑制、肝肾损害、中枢神经系统损害等。非甾体类抗炎药在有活动性消化道溃疡、胃肠道出血的情况下绝对禁用，如保泰松用药短至3周即可导致严重的粒细胞减少症或再生障碍性贫血。在高尿酸血症的治疗方面，西医对痛风病人伴有高尿酸血症是否需长期用降尿酸药以防止复发一直存在争议。因降尿酸药均无解热、镇痛、抗炎作用，对急性发作的关节炎不仅无益，反而会加重症状或延长病程，而且单用降尿酸药治疗的早期，有诱发痛风急性发作的风险。

近年来应用药用植物或其中的活性成分治疗痛风的报道越来越多，但并未取得显著的疗效，特别是在急性痛风性关节炎的防治方面。笔者科研团队的研究结果表明，梅花提取物在防治小鼠高尿酸血症和大鼠高尿酸血症肾病方面均优于梅核提取物，且具有更好的抗脂质过氧化效果。所以，进一步对梅花提取物的抗炎、镇痛作用及对尿酸钠晶体(MSU)致大鼠急性痛风性关节炎的保护作用及机制进行研究。

1.梅花提取物对大鼠痛风性关节炎的影响

研究结果表明，踝关节腔注入尿酸钠结晶后大鼠的摄食量、消化吸收功能和行为活动均受到显著影响。梅花提取物对痛风性关节炎大鼠体重增量的升高表现出一定的剂量依赖关系，但阳性对照药吲哚美辛不但不能改善大鼠的摄食和消化功能，反而对其产生进一步损伤。

在48小时的试验周期内，痛风性关节炎大鼠关节肿胀率在24小时达到最高，为22.36%。本研究初步推测梅花提取物中含有抗痛风性关节炎的活性成分。

不同剂量梅花提取物均可显著降低痛风性关节炎大鼠血液中白细胞数量，以及关节及关节周围肿胀组织中NO和IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α、PGE₂等炎症因子和细胞因子的水平(P<0.01或P<0.05),且呈剂量依赖关系。同样，痛风性关节炎大鼠关节周围肿胀组织中多种神经递质出现了显著升高(P<0.01)。不同剂量梅花提取物对去甲肾上腺素(NE)的升高没有明显降低作用，但可显著降低多巴胺(DA)和5-羟色胺的水平。总之，梅花提取物对痛风性关节炎大鼠关节及关节周围肿胀组织中NO浓度、炎症细胞因子和单胺类递质的降低作用接近于吲哚美辛，显示其在抗炎镇痛方面有很大的开发潜力。

根据对痛风性关节炎大鼠关节周围肿胀组织光镜和电镜的组织病理学观察结果，梅花提取物对于改善试验动物的组织充血、水肿，胶原纤维断裂、溶解，炎性细胞浸润，粗面内质网扩张及线粒体肿胀、空化和溶解，尿酸盐沉积等病理变化有一定作用，且具有剂量依赖关系。在剂量为500mg/kg时，梅花提取物对痛风性关节炎大鼠组织病理学的改善程度与阳性对照药吲哚美辛相近。

2.梅花提取物的抗炎作用

通过梅花提取物对小鼠腹腔毛细血管通透性的影响，对角叉菜胶致大鼠足肿胀的影响，对二甲苯致小鼠耳肿胀的影响和对大鼠棉球肉芽肿增生的影响等不同试验，来研究其在不同致炎条件下的抗炎作用。结果表明，梅花提取物在四个炎症模型中，均表现出良好的抗炎活性，且具有一定的剂量依赖关系。在剂量为500mg/kg时，梅花提取物的抗炎效果与阳性对照药吲哚美辛相近，两者相比没有显著性差异(P>0.05),这与其抗痛风性关节炎的试验结果是一致的。

3.梅花提取物的镇痛作用

通过梅花提取物对醋酸致小鼠扭体反应的影响，对温浴和热板致小鼠疼痛反应的影响，来研究其在不同非特异性疼痛反应条件下的镇痛作用。结果表明，梅花提取物在三个疼痛反应模型中，均表现出良好的镇痛效果，且具有一定的剂量依赖关系。在剂量为500mg/kg时，梅花提取物的镇痛效果与阳性对照药吲哚美辛相近，两者相比没有显著性差异(P>0.05),这与其抗痛风性关节炎和其他炎症反应的试验结果是一致的(夏道宗等，2008)。

梅花提取物治疗高尿酸血症和痛风性关节炎的人体试验

为了进一步印证动物试验的结果，并有效推导至人体高尿酸血症和痛风的防治作用，研究以梅花总黄酮为功能性成分，分别试制了胶囊和口服液，进行人体试食试验，观察其在治疗高尿酸血症和痛风性关节炎方面的临床效果。

高尿酸血症男性和女性患者在服用梅花总黄酮30天后，98%以上的患者血清尿酸水平均出现了显著降低(P<0.01),且未发现明显的不良反应，说明梅花总黄酮具有治疗高尿酸血症或预防痛风的潜在应用价值。

间歇期痛风性关节炎男性患者在服用含梅花总黄酮的口服液60天后，痛风发作次数、血清尿酸水平较治疗前大幅降低(P<0.05),且与阳性对照组相近，没有显著性差异(p>0.05)。

梅花总黄酮口服液组患者血浆NO浓度也出现了明显下降，且降幅略高于阳性对照组。同时，本研究表明，间歇期痛风性关节炎患者红细胞内超氧化物歧化酶活性较正常值显著下降，但经含梅花总黄酮的口服液治疗后，SOD活性明显上升(P<0.05),说明该口服液可以提高体内抗氧化酶的活性，有利于改善肌体脂质过氧化作用。随后的血浆脂质过氧化物水平测定则证实了上述观点，间歇期痛风性关节炎患者甲组经梅花口服液治疗后，血浆LPO水平显降低，差异有显著性(P<0.05)。梅花醇提物口服液对间歇期痛风性关节炎患者血清脂质的水平有显著影响，表现为治疗后血清总胆固醇、甘油三酯水平显著下降(P<0.05),血清高密度脂蛋白水平显著升高(P<0.05)。人体试食试验结果表明，含梅花总黄酮的功能性食品在有效防治高尿酸血症和痛风的同时，能调节脂质代谢，防治高脂血症和肥胖。